心不全に利尿薬は使われなくなるのか？
TRANSFORM-HFという大規模臨床試験がJAMA今週号に発表されました。
私が循環器病棟で働いているときは、心不全の患者さんが来ると「ラシックス１筒１iv（静脈注射のこと）」などと得意になって指示していましたが、その後の様々な臨床研究で「フロセミド（ラシックスの一般名。利尿薬）は、症状を和らげる（mitigate)するものの根治させるもの（obviate)とはならない。利尿薬投与によって血管収縮をきたすため、高用量の利尿薬投与は死亡率を増加させる一因となりうる」と結論されています。
現在、心不全治療に用いられている①サクビトリル/バルサルタン：アンギオテンシン拮抗薬とネプリライシン受容体阻害薬（ANP分解を抑制し利尿作用を有する薬）②SGLT2：ダパグリフロジン（フォシーガ：ブリストル・マイヤーズ製造、小野薬品販売）やエンパグリフロジン（ジャディアンス：ベーリンガーインゲルハイム）が、利尿剤使用量を減少させるとともに心不全入院および生存率を改善させると報告されており、2022年のAHA（米国順循環器学会）のガイドラインに示されています。
2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association joint committee on clinical practice guidelines. Circulation. 2022;145(18):e89-e1032. doi:10.1161/CIR.0000000000001063
これまでの小規模な臨床研究では、9ヶ月の観察により、フロセミドと比較してトルセミド（商品名ルプラック：田辺三菱製薬製造販売）が、死亡率を50％減少させることが示されていました。
今回のTRANSFORM-HF trialは、2859人、米国の60施設で施行された実臨床研究（pragumatic trial)ですが、30ヶ月の観察で心不全による入院率および死亡率は両薬剤で有意差を認めませんでした。
実臨床試験は非盲検試験ですが、実際の臨床で生じた疑問（clinical qustion)を解決するためにデザインされたものであり、対象患者条件が厳しくないため、交絡因子が結果に影響を与えている可能性はあります。今後は「フロセミドかトルセミドのどちらを使用するか」を迷う必要はなくなりそうです。
2021年版のESC(欧州心臓病学会会議）の急性・慢性心不全診療ガイドラインによれば、左室駆出率40％以下の心不全（HFrEF)の治療アルゴリズムで、①ACE阻害薬またはARNI（サクビトリルバルサルタン）、②β遮断薬、③MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）、④ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン、続いて⑤体液貯留改善目的でのループ利尿薬が、全ての患者に投与すべき薬剤と位置付けられました。
実臨床において利尿薬が心不全患者のQOLを改善させる(呼吸苦や浮腫に有効)ことは明らかで、心不全の治療に使われなくなることはなさそうです。
私が循環器病棟で働いているときは、心不全の患者さんが来ると「ラシックス１筒１iv（静脈注射のこと）」などと得意になって指示していましたが、その後の様々な臨床研究で「フロセミド（ラシックスの一般名。利尿薬）は、症状を和らげる（mitigate)するものの根治させるもの（obviate)とはならない。利尿薬投与によって血管収縮をきたすため、高用量の利尿薬投与は死亡率を増加させる一因となりうる」と結論されています。
現在、心不全治療に用いられている①サクビトリル/バルサルタン：アンギオテンシン拮抗薬とネプリライシン受容体阻害薬（ANP分解を抑制し利尿作用を有する薬）②SGLT2：ダパグリフロジン（フォシーガ：ブリストル・マイヤーズ製造、小野薬品販売）やエンパグリフロジン（ジャディアンス：ベーリンガーインゲルハイム）が、利尿剤使用量を減少させるとともに心不全入院および生存率を改善させると報告されており、2022年のAHA（米国順循環器学会）のガイドラインに示されています。
2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association joint committee on clinical practice guidelines. Circulation. 2022;145(18):e89-e1032. doi:10.1161/CIR.0000000000001063
これまでの小規模な臨床研究では、9ヶ月の観察により、フロセミドと比較してトルセミド（商品名ルプラック：田辺三菱製薬製造販売）が、死亡率を50％減少させることが示されていました。
今回のTRANSFORM-HF trialは、2859人、米国の60施設で施行された実臨床研究（pragumatic trial)ですが、30ヶ月の観察で心不全による入院率および死亡率は両薬剤で有意差を認めませんでした。
実臨床試験は非盲検試験ですが、実際の臨床で生じた疑問（clinical qustion)を解決するためにデザインされたものであり、対象患者条件が厳しくないため、交絡因子が結果に影響を与えている可能性はあります。今後は「フロセミドかトルセミドのどちらを使用するか」を迷う必要はなくなりそうです。
2021年版のESC(欧州心臓病学会会議）の急性・慢性心不全診療ガイドラインによれば、左室駆出率40％以下の心不全（HFrEF)の治療アルゴリズムで、①ACE阻害薬またはARNI（サクビトリルバルサルタン）、②β遮断薬、③MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）、④ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン、続いて⑤体液貯留改善目的でのループ利尿薬が、全ての患者に投与すべき薬剤と位置付けられました。
実臨床において利尿薬が心不全患者のQOLを改善させる(呼吸苦や浮腫に有効)ことは明らかで、心不全の治療に使われなくなることはなさそうです。
コロナとインフル同時流行
10月に呼吸器学会、感染症学会、環境感染学会から共同で、今シーズンの感染症対応フローチャートが発表されました。発熱した場合、高齢者やハイリスク者を除き、直接医療機関を受診するのではなく、まず市販のコロナ抗原検査を行い、陰性であった場合のみ発熱外来を受診するよう示されています。
驚くことに、「インフルエンザの蓋然性が高いと考えられる場合、電話・オンライン診療であっても、インフルエンザの検査をせずに、医師の臨床診断により抗インフルエンザ薬等を処方することができます」などと追記があります。
厚労省のチラシには「コロナ抗原キットば信頼のおけるものを選びましょう」などと言う文言まであります。
日常診療で感じることは、自己抗原検査の感度（病気の人が陽性になる確率）が低いように感じられます。自己検査で陰性で診察室で再度検査すると短時間で陽性判定が出ることが多いのです。
また、コロナやインフルエンザ以外にも発熱をきたす疾患は数多くあります。特に細菌性の髄膜炎、咽頭周囲炎、尿路感染、消化器炎（胆嚢炎や大腸形質炎）、皮膚感染などは、放っておくと敗血症といって細菌が血流に乗って多臓器不全に至ることがあります。
ぜひ、自己検査などせず、風邪薬を飲んで休めそうな人は2−3日様子をみる、いつもの風邪と違って症状が強い時はすぐに医療機関を受診しましょう。発熱外来は東京都のサイトで最寄りの医療機関を検索できます。
驚くことに、「インフルエンザの蓋然性が高いと考えられる場合、電話・オンライン診療であっても、インフルエンザの検査をせずに、医師の臨床診断により抗インフルエンザ薬等を処方することができます」などと追記があります。
厚労省のチラシには「コロナ抗原キットば信頼のおけるものを選びましょう」などと言う文言まであります。
日常診療で感じることは、自己抗原検査の感度（病気の人が陽性になる確率）が低いように感じられます。自己検査で陰性で診察室で再度検査すると短時間で陽性判定が出ることが多いのです。
また、コロナやインフルエンザ以外にも発熱をきたす疾患は数多くあります。特に細菌性の髄膜炎、咽頭周囲炎、尿路感染、消化器炎（胆嚢炎や大腸形質炎）、皮膚感染などは、放っておくと敗血症といって細菌が血流に乗って多臓器不全に至ることがあります。
ぜひ、自己検査などせず、風邪薬を飲んで休めそうな人は2−3日様子をみる、いつもの風邪と違って症状が強い時はすぐに医療機関を受診しましょう。発熱外来は東京都のサイトで最寄りの医療機関を検索できます。
更年期症候群のホルモン補充療法
更年期（45歳から55歳）では、女性ホルモン（エストロゲン）の減少により、様々な症状が現れます。
などが有名な症状です。
ホルモン補充療法（HRT:Hormone Replacement Therapy)は、減少したエストロゲンを補うことで、上記の症状を緩和するものです。若い女性が悩む月経困難症で処方されるピルも広義のHRTですが、更年期症状に対するHRTでは、エストロゲンの力価（薬の強さ）がピルの4分の1程度であり、エストロゲンの副作用を最小限にします。
エストロゲンの副作用として、高血圧、むくみ、血栓、乳がん、子宮内体がんが知られています。そのため、HRTの禁忌（きんき：治療が認められない）は、エストロゲン依存性悪性腫瘍（乳がん、子宮体がん）と血栓症（脳梗塞、心筋梗塞など）の既往がある人ですが、ピルのように高度の高血圧、糖尿病、前兆のある片頭痛や喫煙者の禁忌記載はありません。
子宮切除後のHRTではエストロゲンのみ補充（E単独療法）しますが、子宮がある方では子宮内膜増殖を抑え子宮体がんのリスクを抑えるため、エストロゲンに黄体ホルモン（プロゲステロン）を併用（E+P療法）します。
当院では、半年以内の健診で乳がんや子宮体がんが否定されている方で、上記の禁忌事項の当てはまらない方には、メノエイドコンビパッチ（E+P剤）を処方しています。E+P剤のでデメリットはE単独剤に比べて高価（3割負担でE+P剤は月1000円、E単独剤は月300円）なことです。子宮切除後でもE+P剤を使用することは問題ありません。
子宮内膜症や月経困難症で使用される合成プロゲステロン（ジェノゲスト：P単剤療法）はエストロゲンが含まれていないので、更年期症候群のHRTには無効です。
1991年に行われた閉経10年以内の女性27000人に対して行われた大規模臨床試験では、HRTが全死亡率、冠動脈疾患、骨粗鬆症、認知症の危険性を有意に減少させたことが報告されています。
診察室では血圧測定、身体診察(特に下肢静脈瘤やむくみの確認)、血液検査(肝機能、糖尿病、血栓症の除外)を行います。腰の周りにシールを週に2回貼っていただくだけです。最初は1ヶ月分8枚処方します。症状が安定すれば2ヶ月分まとめて処方します。
上記の症状が気になる方は、ぜひご相談ください。
Women's Health Initiative (WHI)女性の健康構想（米国衛生研究所1991）
- ホットフラッシュ
- 皮膚や腟の乾燥
- 関節の痛み
- 筋肉量や骨量の低下
- 関節痛
- 手足末端の冷え
- 頭痛
- 気分の落ち込み
などが有名な症状です。
ホルモン補充療法（HRT:Hormone Replacement Therapy)は、減少したエストロゲンを補うことで、上記の症状を緩和するものです。若い女性が悩む月経困難症で処方されるピルも広義のHRTですが、更年期症状に対するHRTでは、エストロゲンの力価（薬の強さ）がピルの4分の1程度であり、エストロゲンの副作用を最小限にします。
エストロゲンの副作用として、高血圧、むくみ、血栓、乳がん、子宮内体がんが知られています。そのため、HRTの禁忌（きんき：治療が認められない）は、エストロゲン依存性悪性腫瘍（乳がん、子宮体がん）と血栓症（脳梗塞、心筋梗塞など）の既往がある人ですが、ピルのように高度の高血圧、糖尿病、前兆のある片頭痛や喫煙者の禁忌記載はありません。
子宮切除後のHRTではエストロゲンのみ補充（E単独療法）しますが、子宮がある方では子宮内膜増殖を抑え子宮体がんのリスクを抑えるため、エストロゲンに黄体ホルモン（プロゲステロン）を併用（E+P療法）します。
当院では、半年以内の健診で乳がんや子宮体がんが否定されている方で、上記の禁忌事項の当てはまらない方には、メノエイドコンビパッチ（E+P剤）を処方しています。E+P剤のでデメリットはE単独剤に比べて高価（3割負担でE+P剤は月1000円、E単独剤は月300円）なことです。子宮切除後でもE+P剤を使用することは問題ありません。
子宮内膜症や月経困難症で使用される合成プロゲステロン（ジェノゲスト：P単剤療法）はエストロゲンが含まれていないので、更年期症候群のHRTには無効です。
1991年に行われた閉経10年以内の女性27000人に対して行われた大規模臨床試験では、HRTが全死亡率、冠動脈疾患、骨粗鬆症、認知症の危険性を有意に減少させたことが報告されています。
診察室では血圧測定、身体診察(特に下肢静脈瘤やむくみの確認)、血液検査(肝機能、糖尿病、血栓症の除外)を行います。腰の周りにシールを週に2回貼っていただくだけです。最初は1ヶ月分8枚処方します。症状が安定すれば2ヶ月分まとめて処方します。
上記の症状が気になる方は、ぜひご相談ください。
Women's Health Initiative (WHI)女性の健康構想（米国衛生研究所1991）
2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（日本糖尿病学会）
2022-9-5日本糖尿病学会が「２型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム」を公表した。
作成の背景として，3 つのことが挙げられる．
1 つ目は，欧米人と日本人の糖尿病の病態の違いである．欧米人においてはインスリン抵抗性主体の肥満糖尿病が多いのに対し，日本人では肥満と非肥満が半々で，日本人 2 型糖尿病の発症にはインスリン分泌能の低下がより深く関連していると考えられる．
2 つ目は，欧米と日本の 2 型糖尿病の治療戦略の違いである．欧米では 2021 年度版まで，初回処方薬としてビグアナイド薬が推奨されてきた．
3 つ目として，National Database の解析により日本の 2型糖尿病の初回処方の実態が実際に欧米とは大きく異なることが明らかになったことが挙げられる（J Diabetes Investig. 13：280-291, 2022）．
海外ではビグアナイドが第一選択であるが、日本ではDPP4が好んで使用される。
若年成人発症型糖尿病（maturity onset diabetes of theyoung；MODY）に関わるパスウェイが両民族集団において 2 型糖尿病と最も強く関連している。
１． インスリンの適応の評価と目標 HbA1c の設定
目標HbA1c：理想は7.0未満であるが、75歳以上においてはゆるく設定する（8未満）。
２． 2 型糖尿病における肥満合併の評価の重要性
2 型糖尿病の病態であるインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性を臨床的に評価するには，インスリン分泌指数（II, insulinogenic index）やC-peptide indexなどのインスリン分泌能に関する指標や HOMA-IR などのインスリン抵抗性に関する指標が有用であるが，common disease である 2 型糖尿病全例に対してそれらの評価を行うことは現実的には困難と考えられる．
肥満度（BMI）とインスリン抵抗性には正相関があるため，肥満度が高い症例ではインスリン抵抗性の 2 型糖尿病の病態への寄与度が高いと考えられる。
肥満症例における薬剤の候補としては，インスリン分泌非促進系のビグアナイド薬，SGLT2 阻害薬，チアゾリジン薬などに加え，インスリン分泌促進系薬剤の中では体重減少効果が期待できるGLP-1受容体作動薬やインスリン抵抗性改善作用を併せ持つイメグリミン（ツイミーグ）も良い適応であると考えられる．
非肥満の 2 型糖尿病の多くは，インスリン分泌不全が病態の主体であるため，インスリン分泌促進系薬剤を中心に薬剤選択を行う．DPP-4 阻害薬は本邦の 2 型糖尿病の初回処方として最も多く選択されている。メトホルミンは日本人において非肥満においても肥満と同程度のHbA1c 低下作用を示すことから，非肥満例でも候補薬の一つとなりうる。
体重減少をきたしやすい糖尿病治療薬（GLP-1受容体作動薬および SGLT2 阻害薬）を痩せの症例に使用する場合には16），サルコペニアやフレイルなどの老年症候群のリスクを高める可能性がある。
血糖非依存性インスリン分泌促進薬（SU 薬およびグリニド薬）の多くは腎排泄型であるため，腎機能低下者では低血糖リスクが高まる可能性がある
３．安全性への配慮
1）低血糖リスクの高い血糖非依存性インスリン分泌促進薬であるSU 薬およびグリニド薬の高齢者への使用に関する注意喚起，
2）頻度の高い併
存症である腎機能障害合併時の薬剤選択の注意点，
3）心不全合併例における禁忌薬をフロー中に記載 欧米では心不全合併糖尿病におけるメトホルミンの心不全入院や死亡リスク低下の報告48～50）から，心不全例のメトホルミンの禁忌は解除されている。
４．Additional benefits を考慮すべき併存疾患
i）心血管疾患
心血管疾患を合併した 2 型糖尿病においては，SGLT2阻害薬，次いで GLP-1 受容体作動薬を推奨度の高い候
補薬とした．
ii）心不全
心不全合併 2 型糖尿病においては，SGLT2 阻害薬を第一選択薬とした．
iii）慢性腎臓病（特に顕性腎症）
アルブ
ミン尿（特に顕性腎症期相当）を有する症例においては，血糖降下作用にかかわらず SGLT2 阻害薬を第一選択薬として考慮すべきである
５．考慮すべき患者背景（Step 4）
服薬遵守率→高齢化が著しい本邦においては，服薬回数をなるべく減らし，一包化や合剤の使用を含めた服薬管理が重要と考えられる．
医療費→糖尿病の医療費は脳血管障害，虚血性心疾患や人工透析を含めた生活習慣病関連 10 疾患のうち，入院医療費の第 3 位，入院外医療費の第 1 位
６．定期的な治療効果の判定と治療調整の必要性の判断
治療法の再評価と修正を検討するサイクルをおよそ 3 か月ごととし，糖尿病の病態や腎症等の合併症に沿った食事療法，運動療法，生活習慣の改善を促すと同時に，薬物療法の修正をする。
日本糖尿病学会誌第65巻第8号
作成の背景として，3 つのことが挙げられる．
1 つ目は，欧米人と日本人の糖尿病の病態の違いである．欧米人においてはインスリン抵抗性主体の肥満糖尿病が多いのに対し，日本人では肥満と非肥満が半々で，日本人 2 型糖尿病の発症にはインスリン分泌能の低下がより深く関連していると考えられる．
2 つ目は，欧米と日本の 2 型糖尿病の治療戦略の違いである．欧米では 2021 年度版まで，初回処方薬としてビグアナイド薬が推奨されてきた．
3 つ目として，National Database の解析により日本の 2型糖尿病の初回処方の実態が実際に欧米とは大きく異なることが明らかになったことが挙げられる（J Diabetes Investig. 13：280-291, 2022）．
海外ではビグアナイドが第一選択であるが、日本ではDPP4が好んで使用される。
若年成人発症型糖尿病（maturity onset diabetes of theyoung；MODY）に関わるパスウェイが両民族集団において 2 型糖尿病と最も強く関連している。
１． インスリンの適応の評価と目標 HbA1c の設定
目標HbA1c：理想は7.0未満であるが、75歳以上においてはゆるく設定する（8未満）。
２． 2 型糖尿病における肥満合併の評価の重要性
2 型糖尿病の病態であるインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性を臨床的に評価するには，インスリン分泌指数（II, insulinogenic index）やC-peptide indexなどのインスリン分泌能に関する指標や HOMA-IR などのインスリン抵抗性に関する指標が有用であるが，common disease である 2 型糖尿病全例に対してそれらの評価を行うことは現実的には困難と考えられる．
肥満度（BMI）とインスリン抵抗性には正相関があるため，肥満度が高い症例ではインスリン抵抗性の 2 型糖尿病の病態への寄与度が高いと考えられる。
肥満症例における薬剤の候補としては，インスリン分泌非促進系のビグアナイド薬，SGLT2 阻害薬，チアゾリジン薬などに加え，インスリン分泌促進系薬剤の中では体重減少効果が期待できるGLP-1受容体作動薬やインスリン抵抗性改善作用を併せ持つイメグリミン（ツイミーグ）も良い適応であると考えられる．
非肥満の 2 型糖尿病の多くは，インスリン分泌不全が病態の主体であるため，インスリン分泌促進系薬剤を中心に薬剤選択を行う．DPP-4 阻害薬は本邦の 2 型糖尿病の初回処方として最も多く選択されている。メトホルミンは日本人において非肥満においても肥満と同程度のHbA1c 低下作用を示すことから，非肥満例でも候補薬の一つとなりうる。
体重減少をきたしやすい糖尿病治療薬（GLP-1受容体作動薬および SGLT2 阻害薬）を痩せの症例に使用する場合には16），サルコペニアやフレイルなどの老年症候群のリスクを高める可能性がある。
血糖非依存性インスリン分泌促進薬（SU 薬およびグリニド薬）の多くは腎排泄型であるため，腎機能低下者では低血糖リスクが高まる可能性がある
３．安全性への配慮
1）低血糖リスクの高い血糖非依存性インスリン分泌促進薬であるSU 薬およびグリニド薬の高齢者への使用に関する注意喚起，
2）頻度の高い併
存症である腎機能障害合併時の薬剤選択の注意点，
3）心不全合併例における禁忌薬をフロー中に記載 欧米では心不全合併糖尿病におけるメトホルミンの心不全入院や死亡リスク低下の報告48～50）から，心不全例のメトホルミンの禁忌は解除されている。
４．Additional benefits を考慮すべき併存疾患
i）心血管疾患
心血管疾患を合併した 2 型糖尿病においては，SGLT2阻害薬，次いで GLP-1 受容体作動薬を推奨度の高い候
補薬とした．
ii）心不全
心不全合併 2 型糖尿病においては，SGLT2 阻害薬を第一選択薬とした．
iii）慢性腎臓病（特に顕性腎症）
アルブ
ミン尿（特に顕性腎症期相当）を有する症例においては，血糖降下作用にかかわらず SGLT2 阻害薬を第一選択薬として考慮すべきである
５．考慮すべき患者背景（Step 4）
服薬遵守率→高齢化が著しい本邦においては，服薬回数をなるべく減らし，一包化や合剤の使用を含めた服薬管理が重要と考えられる．
医療費→糖尿病の医療費は脳血管障害，虚血性心疾患や人工透析を含めた生活習慣病関連 10 疾患のうち，入院医療費の第 3 位，入院外医療費の第 1 位
６．定期的な治療効果の判定と治療調整の必要性の判断
治療法の再評価と修正を検討するサイクルをおよそ 3 か月ごととし，糖尿病の病態や腎症等の合併症に沿った食事療法，運動療法，生活習慣の改善を促すと同時に，薬物療法の修正をする。
日本糖尿病学会誌第65巻第8号
